TOPTALK纳武利尤单抗获批头颈

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整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯

10余年来，头颈部肿瘤的治疗进展有限，治疗疗效有待提高。免疫疗法的问世，为这类患者带来新的生机。基于CheckMate研究，免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗在中国获批头颈部肿瘤适应证，用于接受含铂方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性的复发性或转移性头颈部鳞癌患者，这对于中国患者而言，意义非凡。特别医院的郭良教授、医院的翟利民教授和北京医院的张蕾教授展开圆桌讨论，解读CheckMate研究设计、主要研究结果、药物安全性以及患者生活质量数据。

郭良教授、主任医师

中国科学院大学及浙江省中医药大学硕士研究生导师中国科医院咽喉口腔诊治中心主任，头颈外科病区主任世界华人肿瘤医师协会常委中国医促会甲状腺疾病专业委员会副主任委员中国医促会临床实用技术委员会常委中国抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会常委中国整形美容协会肿瘤修复整形分会常委中国残联无喉康复专业委员会常委中国医师协会肿瘤医师分会头颈肿瘤专委会委员、甲状腺疾病专委会委员中国抗癌协会头颈肿瘤专委会委员、鼻咽癌专委会委员浙江省抗癌协会常务理事浙江省抗癌协会耳鼻咽喉肿瘤专业委员会主任委员浙江省医师协会甲状腺肿瘤专业委员会副主任委员浙江省抗癌协会甲状腺肿瘤专业委员会副主任委员浙江省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主任委员浙江省医学会耳鼻咽喉科分会副主任委员浙江省康复医学会耳鼻喉-头颈专委会副主任委员浙江省数理医学学会甲状腺疾病专委会副主任委员浙江省医师协会耳鼻咽喉专委会常委浙江省中西医结合学会耳鼻咽喉专委会常委

翟利民教授、主任医师

医院放疗五病区（头颈放疗科）主任济南市政协委员中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会常务委员山东省抗癌协会姑息治疗分会副主任委员山东省医学会放射肿瘤学分会委员山东省抗癌协会放射肿瘤学分会委员山东省医师协会肿瘤科医师分会委员

张蕾教授、副主任医师

医院口腔科副主任医师、医学博士中华医学会口腔生物专委会委员中华口腔医学会口腔罕见病疑难病专委会委员北京口腔医学会颌面外科专委会委员中华医学会口腔颌面外科专委会肿瘤内科学组委员中国抗癌协会头颈肿瘤专委会委员

解读CheckMate研究设计

郭良教授：CheckMate研究旨在评价纳武利尤单抗单药治疗或研究选择的标准单药治疗（甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗）的疗效和安全性。入组患者为复发性或转移性（Ⅲ/Ⅳ期）头颈部鳞状细胞癌，并在局部晚期或复发转移性疾病阶段接受含铂化疗，于末次给药期间或给药后6个月内出现肿瘤进展。研究的主要终点为OS，次要终点为采用RECISTv1.1评价的PFS或ORR等。

研究入组的患者ECOGPS评分为0-1分，以既往是否接受过西妥昔单抗治疗作为分层因素，入组患者以2：1的比例随机分配至接受纳武利尤单抗3mg/kg静脉注射，每2周一次；或接受研究者选择的标准单药治疗，如甲氨蝶呤40-60mg/m2I.V.，或多西他赛30-40mg/m2I.V.，或西妥昔单抗mg/m2(一次)，继以每周mg/m2I.V.。研究组和对照组患者分别为例和例。肿瘤缓解采用RECISTv1.1标准评估，从第9周开始，每6周评估一次。患者接受治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒性，根据研究者评估的临床获益，允许患者在临床或放射学疾病进展后继续纳武利尤单抗治疗。

翟利民教授：CheckMate研究是一项Ⅲ期、随机、开放的多中心临床研究，入组的患者有四类，分别为口腔癌，口咽癌、下咽癌和喉癌，且在含铂化疗末次给药期间或给药后6个月内出现疾病进展。另外两个重要的入组条件包括年龄大于18岁，ECOG评分0-1分。所有入组患者按照2：1随机分组，纳武利尤单抗组入组了例病人，患者接受纳武利尤单抗3mg/kgI.V.(每2周一次)；对照组例病人，治疗方案由研究者选择，包括甲氨蝶呤40-60mg/m2I.V.(每周一次)，或多西他赛30-40mg/m2I.V.(每周一次)，或西妥昔单抗首剂mg/m2I.V.，继以每周mg/m2I.V.。所有患者用药至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究采用RECISTv1.1标准评估，从第9周开始，每6周一次。

张蕾教授：这个临床研究主要针对不包括鼻咽癌在内的头颈部肿瘤。头颈部肿瘤解剖关系相对复杂，手术操作相对困难。研究在入组人群的选择上，主要为复发转移的患者，如既往进行过手术，后续再进行手术会影响吞咽、说话、饮食等功能，以及会出现毁容的患者。对于这类没有很好手术机会的病人，采用纳武利尤单抗免疫治疗或研究者选择的单药治疗，包括甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗。

需要注意的是，这个研究对入组人群的PD-L1表达水平没有要求，在头颈鳞癌中，有很大一部分患者PD-L1表达阳性，但目前关于PD-L1表达对头颈鳞癌免疫治疗的疗效预测作用还需要进一步探索。

CheckMate研究2年随访数据显示，纳武利尤单抗带来PFS和OS的双重获益

郭良教授：截至年的9月，随访两年时，总体人群中，纳武利尤单抗组的中位生存期比对照组显著更长，死亡风险降低32%。纳武利尤单抗组和对照组的中位总生存期分别为16.9和6.0个月，OS的HR为0.68。在1年OS率对比上，纳武利尤单抗组也较对照组也有显著提高，分别为33.6%和19.8%。ORR对比显示，纳武利尤单抗组和对照组分别为13.3%和5.8%。此外，在根据PD-L1表达水平和HPV状态进行的亚组分析中也观察到，纳武利尤单抗组的中位OS比对照组显著更长。

翟利民教授：这项研究的结果还是比较令人满意的。在主要终点OS的对比上，纳武利尤单抗组和对照组的中位OS分别是7.7个月和5.1个月，差异有统计学意义，患者死亡风险下降了32%；两组的1年生存率分别为33.6%对比19.8%，2年生存率分别为16.9%对比6%。在两年生存率对比上，纳武利尤单抗组是对照组的三倍。在PFS对比上，两组的中位PFS没有显著差别；但6个月的PFS对比，纳武利尤单抗组为19.7%，对照组为9.9%，纳武利尤单抗组明显高于对照组。在ORR的对比上，纳武利尤单抗组也有显著的优势，两组有效率分别为13.3%和5.8%，纳武利尤单抗组是对照组的两倍以上。虽然纳武利尤单抗组的有效率不是特别高，但是一旦起效的患者，缓解持续时间相对较长，两组缓解持续时间分别为9.7个月和4个月。亚组分析显示，无论PD-L1表达如何、HPV阳性或阴性，患者都可从纳武利尤单抗的治疗中获益。

张蕾教授：我们中心也进行了一些免疫治疗的临床研究，但是客观而言，大多数患者的生存期未超过6个月。CheckMate研究中，纳武利尤单抗组与对照组相比，分别取得7.7个月和5.1个月的中位OS，显著降低了32%的疾病死亡风险。在我的临床实践中，很多复发转移患者，既往都接受过手术治疗，如果患者只是出现局部复发，我们会考虑再次采用局部手段，如外科切除进行干预。但是，外科局部处理可能存在切除不干净的情况。在复发转移性患者的处理上，还可以考虑选择全身治疗。结合CheckMate研究结果可知，纳武利尤单抗对比传统化疗，可以带来生存期的绝对获益。

CheckMate研究中，纳武利尤单抗安全性优，患者生活质量佳

郭良教授：两年的随访报告显示，纳武利尤单抗组和对照组在任何疾病相关的不良事件发生率上分别为61.9%和79.3%，纳武利尤单抗组相对更低；在3-4级不良事件发生率上，纳武利尤单抗组和对照组分别为15.3%和36.9%。两年的随访时间显示，纳武利尤单抗的安全性与既往分析结果相似。与对照组相比，纳武利尤单抗组的3-4级不良事件发生率相对较少。纳武利尤单抗持续治疗6个月、6-12个月和≥12个月期间分别有19.5%、2.5%和1.7%的患者发生3-4级TRAE。纳武利尤单抗和传统单药治疗组中，分别有4例患者和2例患者治疗开始后≥12个月出现3级TRAE；纳武利尤单抗或传统单药治疗开始后≥12个月均未出现4级TRAE。纳武利尤单抗和传统治疗组分别有7.2%和15.3%的患者发生了严重TRAE。

此外，纳武利尤单抗和传统治疗组中分别有9.0%和4.2%的患者因TRAE退出研究(任何时间);在纳武利尤单抗组中1-2年治疗期间有4例TRAE导致停药，分别为肾炎、非感染性肺炎、不受控制的糖尿病、慢性心力衰竭、疲乏、脂肪酶升高伴疾病进展性体重减轻。有3例患者在主要分析时死亡，其中纳武利尤单抗组有2例患者因非感染性肺炎和高钙血症死亡；传统治疗组中有1例患者因治疗相关肺部感染死亡。2年随访时未发生新的死亡事件。

翟利民教授：总体而言，纳武利尤单抗的耐受性较好，在任何级别的治疗相关不良事件(TRAE)的发生率上，纳武利尤单抗组和对照组分别为61.9%和79.3%；在3至4级TRAE发生率上，两组分别为15.3%和36.9%，即对照组是观察组的两倍多。

在具体的不良反应表现上，纳武利尤单抗组主要表现在乏力、甲状腺功能异常等，病人对这些不良反应的耐受性相对更好，特别是甲状腺功能异常，可以采用药物缓解。基于CheckMate研究，纳武利尤单抗获批用于复发转移头颈部鳞癌的治疗，给临床医生提供了更好的治疗选择。

张蕾教授：在这项研究中，纳武利尤单抗主要的不良反应表现为皮疹、内分泌系统的变化，包括免疫性肠炎、乏力、流感样症状等。既往，在恶性黑色素瘤的治疗中，也观察到类似的不良反应。在不良反应的处理上，我们需要根据AE发生的级别，采用不同处理策略，必要时给予激素治疗。但总体而言，纳武利尤单抗的毒性反应远低于传统治疗，没有出现明显的骨髓抑制、脱发、呕吐等严重的胃肠道反应。临床上，对于一些老年患者，尤其是85岁以上心肺功能不太好，不能耐受很大创伤性外科治疗的患者，我们肯定有限推荐免疫治疗。实际上，我在临床上遇到过2例老年患者，其中一例是70多岁的老年男性，对生活质量要求较高，患者出现咽侧软腭鳞癌，肿瘤还覆盖舌根，在接受了纳武利尤单抗治疗2周后，肿瘤几乎消失，糜烂面也好转，仅表现为轻微肿胀。患者的疼痛、吃饭状态都较好。这两个患者的治疗结果非常令人鼓舞。

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